免疫系統(tǒng)的剎車——Treg細(xì)胞

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Regulatory cells,Tregs )，早期亦稱為Suppressor T cells，是一群以表達(dá)Foxp3、CD25、CD4為細(xì)胞表型特征的T細(xì)胞亞群，是維持機(jī)體免疫耐受的重要因素之一。胸腺是Treg細(xì)胞發(fā)育的主要部位。

圖片來源：Foxp3-dependent programme of regulatory T-cell differentiation

一、Treg細(xì)胞的基礎(chǔ)功能

Treg細(xì)胞由胸腺產(chǎn)生后輸出至外周，并通過主動(dòng)調(diào)節(jié)的方式抑制存在于正常機(jī)體內(nèi)潛在的自身反應(yīng)性T細(xì)胞的活化與增殖，從而調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫。Treg細(xì)胞具有免疫抑制作用，能夠抑制其它免疫細(xì)胞的免疫應(yīng)答，是自我耐受的主要控制者，作為CD4+細(xì)胞的一部分，Treg細(xì)胞同其它常規(guī)輔助T細(xì)胞亞群如Th1、Th2、Tfh、Th17和Th22等相互配合，常規(guī)輔助T細(xì)胞亞群介導(dǎo)機(jī)體免疫應(yīng)答，而Treg細(xì)胞則通過抑制促炎效應(yīng)功能來限制過度免疫應(yīng)答，從而維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)。簡而言之，Treg 細(xì)胞負(fù)責(zé)調(diào)控免疫系統(tǒng)的停止，從而防止機(jī)體過度免疫反應(yīng)。

因此，如果Treg 細(xì)胞出現(xiàn)缺失或者功能異常的現(xiàn)象，就會(huì)導(dǎo)致機(jī)體自身免疫性疾病的發(fā)生。

圖片來源：Nature Medicine

二、Treg細(xì)胞的分類和作用機(jī)制

Treg細(xì)胞根據(jù)發(fā)育來源，可分為自然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（n Tregs）和誘導(dǎo)產(chǎn)生的適應(yīng)性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（a Tregs或i Tregs）。前者主要包括CD4+ Treg 細(xì)胞，后者 包括Tr1 細(xì)胞、Th3 細(xì)胞和CD8+ Treg 細(xì)胞等多種亞型；同時(shí)在先天免疫和適應(yīng)性免疫間還有一個(gè)特殊的自然殺傷性T細(xì)胞-NKT細(xì)胞。

（表格部分內(nèi)容參考：公眾號(hào)干細(xì)胞者說）

Treg細(xì)胞從功能角度區(qū)分有五種作用機(jī)制。

細(xì)胞因子抑制：Treg細(xì)胞分泌抑制性細(xì)胞因子（如IL10、IL4等）；

細(xì)胞溶解抑制：Treg細(xì)胞通過顆粒酶和穿孔素殺死效應(yīng)細(xì)胞；

代謝破壞抑制：Treg細(xì)胞與效應(yīng)T細(xì)胞競爭消耗IL-2，降低靶細(xì)胞對(duì)IL-2的反應(yīng)性從而抑制效應(yīng)T細(xì)胞增殖；Treg細(xì)胞產(chǎn)生胞外酶CD39和CD73促進(jìn)腫瘤微環(huán)境（TME）中腺苷的產(chǎn)生起到增殖作用。

Tregs通過刺激性和抑制性受體（CTLA-4 或 LAG3）誘導(dǎo)DC耐受，后者通過IDO進(jìn)一步抑制T細(xì)胞的能力。

MDSCs和Tregs 產(chǎn)生的因子形成正反饋環(huán)，促進(jìn)增殖，增強(qiáng)抑制環(huán)境。 

圖片來源：Regulatory T cells :mechanisms of differentiation and function

三、Treg細(xì)胞的應(yīng)用

已知Treg細(xì)胞數(shù)量過低或功能減弱會(huì)引起免疫系統(tǒng)反應(yīng)過激，從而可能導(dǎo)致自身免疫性疾病的發(fā)生；而數(shù)量過高或異常激活會(huì)抑制免疫反應(yīng)，則可能會(huì)引起腫瘤的發(fā)生。因此，Treg細(xì)胞可謂是體內(nèi)免疫系統(tǒng)的一把“雙·刃劍"，可在腫瘤免疫、自身免疫性疾病、器·官移·植和移植物抗宿主病等方面應(yīng)用。

作為腫瘤研究的熱議靶點(diǎn)之一的Treg細(xì)胞，在腫瘤免疫過程中，Treg細(xì)胞通過表達(dá)抑制因子（CTLA4、分泌IL-10和TGF-β）來抑制過度的免疫反應(yīng)，也可能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸。同時(shí)，Treg 細(xì)胞也可通過趨化因子向腫瘤微環(huán)境（TME）不斷浸潤，參與抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。

圖片來源：Hyperprogressive disease during PD-1/PD-L1 blockade inpatients with non-small-cell lung cancer

除了腫瘤免疫治療，針對(duì)Treg細(xì)胞進(jìn)行自身免疫性疾病研究也具有重要的臨床意義。自身免疫性疾病指機(jī)體對(duì)自身抗原發(fā)生免疫反應(yīng)而導(dǎo)致自身組織損害所引起的疾病，作為負(fù)責(zé)調(diào)控免疫系統(tǒng)停止的Treg細(xì)胞，當(dāng)其功能出現(xiàn)異常現(xiàn)象時(shí)，就會(huì)造成炎癥的自身免疫性疾病。目前常見的自身免疫性疾病包括1型糖尿病、炎癥性腸病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和多發(fā)性硬化癥等疾病；除此以外，在某些惡性疾病如肺、胰腺和乳腺癌等已經(jīng)發(fā)現(xiàn)Treg細(xì)胞明顯增高。

因此，對(duì)Treg細(xì)胞進(jìn)行檢測在評(píng)估免疫系統(tǒng)功能和疾病狀態(tài)具有重要意義，未來Treg細(xì)胞免疫治療行業(yè)也將得到快速發(fā)展！

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