破解CDE“人皮令”的關鍵在這里！

關鍵詞：皮膚組織；離體人皮膚；豬皮膚；體外透皮試驗；皮膚屏障完整性試驗；全身經皮給藥系統；Skin tissues；Ex Vivo Human Skin；Pig Skin; In Vitro Skin Permeation Test,IVPT；Skin Barrier Integrity Test；Transdermal Drug Delivery Systems,TDDS；

2025年6月，中國國家藥品監督管理局藥品審評中心（Center for Drug Evaluation, CDE）公布了《局部起效化學仿制藥體外釋放（IVRT）與體外透皮（IVPT）研究技術指導原則（試行）》的通告。其中，體外透皮試驗（IVPT）關于皮膚（Skin tissues）模型選擇較征求意見稿有了重大變革！由首-選豬皮膚（Pig Skin）變為了只認離體人皮膚（Ex Vivo Human Skin），即“人皮令"的名稱由來。

圖片來源：參考文獻[1]

那么，何為體外透皮試驗，又為何要首-選離體人皮膚（Ex Vivo Human Skin）為試驗模型呢？

01    何為體外透皮試驗（In Vitro Skin Permeation Test,IVPT）

體外透皮試驗（In Vitro Permeation Testing, IVPT）是評估全身經皮給藥系統（Transdermal Drug Delivery Systems,TDDS）制劑有效性的方法之一，另一種即為體內法。與傳統體內給藥模式相比，全身經皮給藥系統（Transdermal Drug Delivery Systems,TDDS）在避免肝首過效應、非侵入性給藥方式及長期維持穩定的血藥濃度等方面具有顯著優勢；同時，已有較多試驗數據表明體外透皮試驗與常規體內試驗具有同樣重要的參考價值[2]。因此，體外透皮試驗（In Vitro Permeation Testing, IVPT）是皮膚制劑藥物不-可或-缺的研究方法之一！

體外透皮試驗（IVPT）研究可用于評估局部用藥中活性成分在皮膚作用部位或附近的釋放速率與程度，并可用于表征和比較受試局部制劑與參比制劑中藥物生物利用度的速率與范圍[3]。IVPT可以精確測量化合物在各個皮膚層的分布、滲透量和滲透速率，便于探索早期藥物吸收階段的皮膚滲透性差異。該方法避免了動物活體的引入，符合3R原則；也可用于評估外用藥品的生物等效性（Bioequivalence, BE）；此外，若結合體外釋放試驗（In Vitro Release Testing, IVRT)數據，可以為皮膚局部外用藥物處方等同性評價中的微觀結構特性（Q3）的等同性評價提供重要的證據[4]。

圖片來源：網絡

IVPT常用于輔助早期藥物篩選、皮膚制劑開發及優化、生物等效性（Bioequivalence, BE）評估及藥品或化妝品安全性評估等幾方面。

02    IVPT皮膚使用相關指導原則要求

早在2018年，中國國家食品藥品監督管理局藥品評審中心（Center for Drug Evaluation, CDE）就在《新注冊分類皮膚外用仿制藥的技術評價要求（征求意見稿）》提出了“體外透皮試驗建議參考國內外相關指導原則開展相關研究工作"。在此之后，2025年6月，CDE公布了《局部起效化學仿制藥體外釋放（IVRT）與體外透皮（IVPT）研究技術指導原則（試行）》的通告，其中關于IVPT部分就皮膚模型、取材、時間、溫度及厚度等有了明確的規定。此外，美國食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，FDA）、歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）及日本醫藥品醫療器械綜合機構（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, PMDA）均對IVPT皮膚模型選擇等方面有著相同或不同的要求。

?? 皮膚來源 

CDE：離體人皮膚

FDA：離體人皮膚

EMA：離體人皮膚

PMDA：離體動物皮膚（大鼠、小鼠或豬）

 ?? 皮膚溫度 

CDE：32℃±1℃

FDA：32℃±1℃

EMA：32℃±1℃

PMDA：32℃±0.5℃

 ?? 皮膚類型 

CDE：所有供體皮膚應以一致的方式制備，并保持相對一致的厚度。

FDA：建議所有使用的皮膚均來自同一來源

EMA：應選用不同供體的皮膚樣本。每次重復實驗時，測試配方、參照配方和對照配方需使用同一供體皮膚進行檢測，理想情況下應取自相鄰部位。

PMDA：腹部或背部等

 ?? 屏障完整性（Skin Barrier Integrity Test）

CDE：每次試驗前后應檢測皮膚完整性。

FDA：應評估角質層的完整性

EMA：每次實驗前應檢查皮膚完整性

PMDA：應保證皮膚屏障功能完整性

 ?? 供體數量 

CDE：建議采用多個皮膚供體（如 4~6 個）

FDA：建議采用多個皮膚供體（如 4~6 個）

EMA：皮膚供體數量不應少于12例

PMDA：未明確指示

 ?? 試驗時間 

CDE：48小時

FDA：48小時

EMA：不超過24小時

PMDA：不超過24小時

綜上所述，我們發現僅日本醫藥品醫療器械綜合機構（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, PMDA）允許使用離體動物皮膚，且范圍包含了大鼠、小鼠和豬，其余中國CDE、美國FDA和歐洲EMA三個機構對于IVPT試驗的皮膚來源都明確規定為離體人皮膚（Ex Vivo Human Skin），這便對研發測試機構提出了新挑戰：

①皮膚供應鏈管理：需建立合法、符合倫理、穩定的離體人皮來源；確保皮膚質量（如年齡、解剖部位）符合要求。

②試驗設計復雜化：人皮來源至少需要來自4~6個不同人供體，每個供體至少4個皮膚樣本，皮膚獲取難度顯著增加，實驗周期和難度也顯著增加。

③成本斷崖式增高：離體人皮來源稀缺、保存條件苛刻，單次實驗成本遠超動物皮膚或人工膜。

03    IPHASE相關產品

因此，優秀的供應商應急客戶之所急，想客戶之所想。其中，IPHASE作為體外研究生物試劑引-領者，緊跟國家機構步伐，面對“人皮令"的嚴苛要求，利用中美兩地設立了研發和生產實驗室的優勢，在過去的積累下，可為科研機構提供完-全合法、合規且高質量、可溯源的離體人皮膚組織，直擊監管痛點，解決供應難題！

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參考文獻：

【1】國家藥品監督管理局藥品審評中心《局部起效化學仿制藥體外釋放（IVRT）與體外透皮（IVPT）研究技術指導原則（試行）》。

【2】OECD: "428-Guideline for the Testing of Chemicals-Skin Absorption: in vitro Method." Paris, 2004.

【3】FDA: In Vitro Permeation Test Studies for Topical Drug Products Submitted in ANDAs. October 2022

【4】藥明康德公眾號：《體外透皮試驗（IVPT）在皮膚外用制劑開發中的應用》

【5】局所皮膚適用製剤(半固形製剤及び貼付剤)の処方変更のための生物學的同等性試験ガイドライン（2010 年 11月）