腸道“守門人”的試煉場：結腸上皮細胞在藥物非臨床研究中的關鍵角色

關鍵詞：原代腸細胞，結腸上皮細胞，腸道毒性，結腸類器官，結腸器官芯片，藥物篩選，Caco-2，Primary intestinal cells，Colonic epithelial cells，Intestinal Toxicity，Colon Organoids，Colon-on-a-Chip

腸道是人體最重要的器官之一，不僅負責消化和吸收營養，還在免疫防御、代謝調節、神經信號傳遞和微生物共生等方面發揮關鍵作用。腸道通常由小腸和大腸兩部分組成，前者包含十二指腸、空腸和回腸；后者包含盲腸、結腸和直腸。其中，結腸上皮細胞（Colonic epithelial cells）是構成結腸黏膜層的關鍵細胞，主要負責吸收水分和電解質，同時形成屏障保護腸道免受有害物質侵襲。

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01    結腸上皮細胞的生物學特性與藥物研究價值

在藥物篩選、藥物開發的征途中，約30%的候選藥物因胃腸道毒性夭折。作為腸道最重要的功能單元，結腸上皮細胞（Colonic epithelial cells）不僅是藥物吸收和代謝的關鍵參與者，更是預測藥物安全性、有效性的"黃金標準"模型。結腸（大腸）是口服藥物在體內停留時間最長的消化道部位之一，也是水分、電解質吸收和腸道菌群活動的核心區域。其黏膜層由單層結腸上皮細胞緊密排列構成，主要包括吸收細胞、杯狀細胞和腸內分泌細胞；分別負責水、電解質的吸收；分泌富含黏蛋白的黏液層和分泌調節腸道功能及全身代謝激素等三大功能。結腸（大腸）是口服藥物在體內停留時間最長的消化道部位之一，也是水分、電解質吸收和腸道菌群活動的核心區域。其黏膜層由單層結腸上皮細胞（Colonic epithelial cells）緊密排列構成。

作為口服藥物必經之路的結腸上皮細胞，在GLP規范下，結腸上皮細胞模型扮演著多重關鍵角色。

【預測腸道毒性（Intestinal Toxicity）】

在藥物研發中，腸道毒性（Intestinal Toxicity）是的檢測關鍵環節。一般可通過直接細胞毒性、觀察屏障功能損壞和炎癥反應評估藥物對腸道的損傷。

直接細胞毒性：利用原代腸細胞（Primary intestinal cells）/原代結腸上皮細胞（Primary Colonic epithelial cells）、人結腸癌細胞系（如Caco-2）或更先進的結腸類器官（Colon Organoids）、結腸器官芯片（Colon-on-a-Chip）模型，評估藥物及其代謝物對細胞活力、增殖、凋亡的影響。這是預測藥物引起腹瀉、結腸炎、潰瘍等腸道不良反應的第一道篩選。

測量屏障功能：可通過測量跨上皮電阻、熒光標記物的通透性及黏液層厚度與成分分析等三方面反應結腸受損傷的程度，是腸道毒性（Intestinal Toxicity）研究的關鍵。

炎癥反應誘導：檢測藥物刺激下上皮細胞釋放的炎癥因子水平，評估其誘發或加劇腸道炎癥（如IBD樣反應）的潛力。

【模擬藥物吸收與處置】

跨膜轉運研究：利用成熟的Caco-2模型（廣泛用于模擬腸道被動擴散和載體介導轉運），可初步預測藥物在結腸段的被動滲透性，以及是否被外排泵（如P-gp, BCRP）泵出，這對口服生物利用度和局部作用藥物的設計至關重要。

局部作用藥物評價：針對治療IBD、結直腸癌或便秘等結腸局部疾病的藥物，結腸上皮細胞模型是研究其局部攝取、代謝和作用機制的理想平臺。

【藥物-腸道菌群相互作用的模型】

結腸是腸道菌群最密集的區域。藥物可能直接影響結腸上皮細胞，進而改變其與菌群的互作（如破壞屏障導致菌群易位）；反之，菌群代謝藥物也可能產生對上皮細胞有毒或活性的新產物。利用共培養模型（上皮細胞+特定菌群），可以深入研究這些復雜的相互作用及其對藥物安全性和有效性的影響。

【信號通路機制研究模型】

利用分子生物學技術，可在結腸上皮細胞模型中研究信號通路和對特定基因表達的影響，進一步為腸道毒性或療效機制提供細胞和分子層面的驗證。

人空白結腸上皮細胞

綜上所述，結腸上皮細胞是藥物非臨床研究中評估腸道毒性、理解吸收機制和探索藥物-菌群互作的核心模型。這些模型包括了細胞系（如Caco-2）、原代結腸上皮細胞（Primary Colonic epithelial cells）、結腸類器官（Colon Organoids）和結腸器官芯片（Colon-on-a-Chip），共同作用于藥物研發的早期藥物篩選、優化設計，為最終開發出更安全、更有效的藥物保駕護航！

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