藥物早期發(fā)現(xiàn)和成藥性研究

匯智泰康是一家位于中美兩地的生物醫(yī)藥合同研發(fā)機構(gòu)，整合了中美兩地的藥物研發(fā)技術(shù)服務(wù)平臺，面向企業(yè)提供分析化學(xué)、DMPK、藥理藥效、生物學(xué)、以及毒理安全性評價服務(wù)。

 1 小分子藥物成藥性研究
初步藥效學(xué)研究、藥代動力學(xué)特性、以及臨床安全性早期評價。提供化合物篩選及處方篩選服務(wù)。
(1)  藥代動力學(xué)特性：體內(nèi)體外方法，揭示生物利用度、半衰期、曲線下面積、清除率、血漿蛋白結(jié)合率、藥物-藥物相互作用等
生物樣本分析檢測：LC-/GC-MS/MS建立和優(yōu)化 
體內(nèi)研究：
不同動物種屬：大鼠、小鼠、兔、犬、猴、小型豬等；
多種給藥途徑：口服、皮下、肌肉、靜脈、吸入等；
多種生物基質(zhì)：血漿/血清、組織、膽汁、糞、尿排泄、呼吸氣等
體外研究：
蛋白結(jié)合（平衡透析法、超濾離心法等）；
代謝穩(wěn)定性（肝原代細(xì)胞、肝微粒體、S9、血漿等）；
代謝產(chǎn)物鑒定；
CYP450酶亞型鑒定；
CYP450酶誘導(dǎo)和抑制；
Caco-2 滲透（單向或雙向）、轉(zhuǎn)運（P-gp, BCRP，OCT1等）等
(2)  毒副作用：
遺傳毒性：AMES，染色體畸變，微核，單細(xì)胞凝膠電泳/彗星、基因突變等
體外（細(xì)胞）毒性：多組織來源細(xì)胞IC50（MTT、LDH法等），肝臟酶活測定、心臟毒性hERG
體內(nèi)毒性：單次（MTD、MFD、LD50），多次DRF（7,14,28天等）(NOAEL，靶器官)， 伴隨毒代等
(3)  處方篩選：過敏反應(yīng)、溶血性、血管及肌肉刺激性、熱原檢查等
(4)  藥效相關(guān)評價： 
體外驗證：分子、細(xì)胞、器官水平（IC50，EC50，ELISA，WB，IHC等）
體內(nèi)驗證：動物模型，關(guān)節(jié)炎，抗腫瘤、發(fā)熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、學(xué)習(xí)記憶等
 
2 藥代動力學(xué)-支持IND/NDA申報
(1)  生物樣本分析方法全套驗證：選擇性/特異性、線性和靈敏度、精密度、準(zhǔn)確度、基質(zhì)效應(yīng)、回收率、穩(wěn)定性、稀釋線性等；
(2)  體內(nèi)、體外試驗設(shè)計：血藥濃度-時間曲線、吸收、分布、排泄、血漿蛋白結(jié)合、生物轉(zhuǎn)化、對藥物代謝酶活性及轉(zhuǎn)運體的影響、物質(zhì)平衡恒等
(3)  藥代動力學(xué)特征分析，出具總結(jié)報告
(4)  原始數(shù)據(jù)保存
(5)  現(xiàn)場核查應(yīng)對
 
 
3 生物大分子藥物早期發(fā)現(xiàn)
抗體藥物早期發(fā)現(xiàn)
鼠源抗體
嵌合抗體
人源化抗體 (CDR移植，定點突變)
雙特性抗體（e.g. CD3, PDL-1）
抗體片段（e.g. ScFv, Fab）
 
表達純化
重組蛋白表達 Ecoli, CHO
蛋白偶聯(lián)標(biāo)記：生物素、酶或熒光偶聯(lián)
雜交瘤抗體少量制備：體外（轉(zhuǎn)瓶）或體內(nèi)（腹水）
抗體純化：抗原親和吸附、離子交換、Protein A/G/L 
抗體生產(chǎn)：瞬時轉(zhuǎn)染 HEK293, CHO，穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞株構(gòu)建
 
單抗，多抗，及雙抗
基因密碼子修飾，表達純化
多動物種屬：SPF級小鼠、兔、豚鼠
AAALAC 動物設(shè)施
弗氏佐劑免疫，快速免疫
細(xì)胞融合及亞克隆篩選 
雜交瘤抗體可變區(qū)測序分析
雙抗構(gòu)建 iPhaseCross平臺技術(shù) 
 
鑒定及鑒別
含量分析（UV-Vis A280， BCA）
純度：SDS-PAGE， HPLC
抗體亞型鑒定
種屬特異性
結(jié)合活性/親和力: EC50, KD, Kd, Ka (ELISA，BlitZ)
雙特異性抗體結(jié)合活性
中和活性：IC50 
 
抗藥性抗體ADA
免疫方法開發(fā)
篩選試驗
確證試驗
滴度試驗
中和試驗
試劑盒定制生產(chǎn)
生物活性及功能

ADCC和 CDC試驗
細(xì)胞遷移, 細(xì)胞增殖, 細(xì)胞毒性試驗
細(xì)胞因子激活試驗
信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，蛋白磷酸化試驗
報告基因檢測
雙特異性抗體的結(jié)合試驗
靶點選擇性
體內(nèi)PD和PK研究：大鼠，小鼠，犬，猴